메이저 사이트 효과에 중요한 뇌 영역 발견 - 새로운 우울증 치료 방법 개발 -
연구 결과 요약
Nagoya City University 의과 대학 의과 대학원 Uchida Shusaku 부교수 오이시 나오야 (Oishi Naoya) 교수 및 시나이 의과 대학 (Sinai Medical University) 마운트 의과 대학 (Kuno) 아야코 (Kuno) 아야코 (Kuno) 아야코 (Kyoto University) 대학원 (Parathalamic Nucleus의 연구원, 부교수)은 뇌 영역의 중요성을 발견했다. 메커니즘. 문제는 기존의 메이저 사이트가 효과가 나타나고 치료 효과가 제한되며 재발이 발생하기 쉬운 시간이 걸린다는 것입니다. 이 연구 결과는 지속 가능한 새로운 유형의 메이저 사이트의 발달로 이어질 것으로 예상됩니다.
이 연구 결과는 2024 년 2 월 20 일 (일본 시간)에 American Scientific Journal Neuron의 전자 버전에 발표되었습니다.
이 연구 결과는 2024 년 2 월 20 일 (일본 시간)에 American Scientific Journal Neuron의 전자 버전에 발표되었습니다.
연구 결과 포인트
- 마취제 케타민은 저용량에서 불응 성 우울증 환자에게 즉각적이고 오래 지속되는 메이저 사이트 효과를 갖는 것으로 밝혀졌으며 우울증에 대한 새로운 잠재적 치료로 관심을 끌고 있습니다. 그러나, 케타민과 그 유도체의 메이저 사이트 메커니즘은 알려져 있지 않다.
- 케타민 유도체 중 하나 인 S-HNK에 중점을 둔 우리는 S-HNK의 지속적인 메이저 사이트 효과의 뇌 메커니즘을 설명하려고 시도했습니다.
- S-HNK의 지속적인 메이저 사이트 효과는 부문 핵을 포함하고 분자 메커니즘이 명확 해졌다.
- 케타민 유도체의 작용 메커니즘의 진화는 장수가있는 새로운 유형의 메이저 사이트 약물을 개발할 것으로 예상 될 수있다.
배경
최근 스트레스가 많은 사회로서, Covid-19 Pandemic 및 자연 재해로 인한 생활 양식의 변화, 우울증과 같은 정신 질환을 앓고있는 사람들의 수가 증가하고 있습니다. 메이저 사이트는 우울증 치료제로 사용되지만, 문제는 기존의 모노 아민 메이저 사이트 (주 2) 치료 효과를 개발하는 데 몇 주가 걸리고 치료에 내성이있는 많은 환자의 존재 및 재발 가능성이 있다는 것입니다. 따라서 빠르고 지속되는 새로운 메이저 사이트의 발달이 필요합니다.
이러한 맥락에서 마취제로 사용되는 케타민 (주 3)은 저용량에서 즉각적이고 오래 지속되는 메이저 사이트 특성을 가진 약물로 주목을 받고 있으며, 케타민의 메이저 사이트 효과는 지난 60 년 동안 우울증 연구의 역사에서 가장 큰 발견이라고합니다. 케타민은 2 개의 광학 이성질체를 가지며 궁극적으로 (2S, 6S) -Hydroxynorketamine (S-HNK) 및 (2R, 6R) -HHNK (R-HNK)로 대사됩니다. 케타민은 중독성, 환각 및 과잉 행동과 같은 심각한 부작용을 가지고 있지만 케타민 유도체는 이러한 부작용이 적은 것으로 알려져 있으며, 더 안전한 치료법 일 것으로 예상됩니다. 그러나, 이들 케타민 유도체에 의한 메이저 사이트 작용의 메커니즘은 알려져 있지 않았다.
따라서 연구 그룹은 응력 부하 우울증 모델 마우스와 그 메커니즘을 사용하여 부작용이 적은 S-HNK의 지속적인 메이저 사이트 효과를 설명하려고 시도했습니다.
이러한 맥락에서 마취제로 사용되는 케타민 (주 3)은 저용량에서 즉각적이고 오래 지속되는 메이저 사이트 특성을 가진 약물로 주목을 받고 있으며, 케타민의 메이저 사이트 효과는 지난 60 년 동안 우울증 연구의 역사에서 가장 큰 발견이라고합니다. 케타민은 2 개의 광학 이성질체를 가지며 궁극적으로 (2S, 6S) -Hydroxynorketamine (S-HNK) 및 (2R, 6R) -HHNK (R-HNK)로 대사됩니다. 케타민은 중독성, 환각 및 과잉 행동과 같은 심각한 부작용을 가지고 있지만 케타민 유도체는 이러한 부작용이 적은 것으로 알려져 있으며, 더 안전한 치료법 일 것으로 예상됩니다. 그러나, 이들 케타민 유도체에 의한 메이저 사이트 작용의 메커니즘은 알려져 있지 않았다.
따라서 연구 그룹은 응력 부하 우울증 모델 마우스와 그 메커니즘을 사용하여 부작용이 적은 S-HNK의 지속적인 메이저 사이트 효과를 설명하려고 시도했습니다.
연구 배경
연구 결과
케타민 유도체의 메이저 사이트 효과
행동 테스트는 마우스에 반복적 인 심리 사회적 스트레스를 적용하고 사교성 및 아 헤도니아를 평가하기 위해 수행되었으며, 이는 우울증과 같은 행동의 지표로 간주됩니다. 그 후, 마우스는 우울한 것으로 생각 된 행동 이상을 나타냈다. S-HNK로 투여되었고, 일정 기간 후에 행동 평가가 다시 수행되었다. 결과적으로, S-HNK- 처리 된 마우스는 30 분 후에 메이저 사이트 효과를 나타 냈으며, 그 효과는 28 일 동안 지속되었다.
S-HNK 응답 그룹의 특징
FOS (주 4) 발현 매핑을 사용하여 뇌 신경 활성에 대해 S-HNK 또는 R-HNK를 투여 할 때, 우리는 각 약물의 뇌 영역 특성을 추출 할 수 있었다. 특히, 본 발명자들은 후 부피 심실 핵 (주 5)을 S-HNK의 뇌 부위 특성으로 발견했으며, 이는 지속적인 메이저 사이트 효과를 갖는다.
따라서, 말, 부신 핵의 기능을 인위적으로 억제하는 마우스가 준비되었을 때, S-HNK의 지속적인 메이저 사이트 효과가 제거되었다. 반대로, 부패 핵의 기능이 인위적으로 활성화 될 때, 그것은 S-HNK- 처리 된 마우스와 유사한 행동 변화를 보여 주었다 (사교성의 회복, Anhedonia의 실종 = 메이저 사이트 효과). 이러한 결과는 부패막 핵이 S-HNK의 지속적인 메이저 사이트 효과에 필수적인 뇌 영역임을 나타냅니다.
S-HNK에 의한 지속적인 메이저 사이트 효과의 뇌의 분자 메커니즘 분석
Parathalamic 핵은 S-HNK의 지속적인 메이저 사이트 효과에 필수적 인 것으로 밝혀졌습니다. 따라서, 우리는 지속적인 메이저 사이트 효과에 관여하는 부피 핵 내에서 분자 메커니즘을 식별하려고 시도했다. 포괄적 인 유전자 발현 분석 및 인과성 검증의 결과로, 우리는 S-HNK의 지속적인 메이저 사이트 효과와 관련된 다음 분자 경로를 성공적으로 확인 하였다.
행동 테스트는 마우스에 반복적 인 심리 사회적 스트레스를 적용하고 사교성 및 아 헤도니아를 평가하기 위해 수행되었으며, 이는 우울증과 같은 행동의 지표로 간주됩니다. 그 후, 마우스는 우울한 것으로 생각 된 행동 이상을 나타냈다. S-HNK로 투여되었고, 일정 기간 후에 행동 평가가 다시 수행되었다. 결과적으로, S-HNK- 처리 된 마우스는 30 분 후에 메이저 사이트 효과를 나타 냈으며, 그 효과는 28 일 동안 지속되었다.
S-HNK 응답 그룹의 특징
FOS (주 4) 발현 매핑을 사용하여 뇌 신경 활성에 대해 S-HNK 또는 R-HNK를 투여 할 때, 우리는 각 약물의 뇌 영역 특성을 추출 할 수 있었다. 특히, 본 발명자들은 후 부피 심실 핵 (주 5)을 S-HNK의 뇌 부위 특성으로 발견했으며, 이는 지속적인 메이저 사이트 효과를 갖는다.
따라서, 말, 부신 핵의 기능을 인위적으로 억제하는 마우스가 준비되었을 때, S-HNK의 지속적인 메이저 사이트 효과가 제거되었다. 반대로, 부패 핵의 기능이 인위적으로 활성화 될 때, 그것은 S-HNK- 처리 된 마우스와 유사한 행동 변화를 보여 주었다 (사교성의 회복, Anhedonia의 실종 = 메이저 사이트 효과). 이러한 결과는 부패막 핵이 S-HNK의 지속적인 메이저 사이트 효과에 필수적인 뇌 영역임을 나타냅니다.
S-HNK에 의한 지속적인 메이저 사이트 효과의 뇌의 분자 메커니즘 분석
Parathalamic 핵은 S-HNK의 지속적인 메이저 사이트 효과에 필수적 인 것으로 밝혀졌습니다. 따라서, 우리는 지속적인 메이저 사이트 효과에 관여하는 부피 핵 내에서 분자 메커니즘을 식별하려고 시도했다. 포괄적 인 유전자 발현 분석 및 인과성 검증의 결과로, 우리는 S-HNK의 지속적인 메이저 사이트 효과와 관련된 다음 분자 경로를 성공적으로 확인 하였다.
- 응력 부하는 Paraventricular glutamatergic 뉴런 내에서 GNB3 유전자의 전사를 증가시켜 우울증을 유발합니다
- S-HNK에 의한 GABAA 수용체의 발현 증가 (투여 후 6 시간)
- 부신 글루타메이트 성 뉴런의 지속 억제 (투여 후 3 일)
- 후성 유전학-조절 분자의 기능적 변형 및 부진성 글루타메트트 뉴런에서 표적 유전자 발현의 조절 (투여 3 일) : S-HNK에 의한 GABAA 수용체의 과도 장애가 조직 데 메틸 라제 KDM6의 원자력 탄차 지라제 및 조직의 메일 메일 팬 테라 제 에스테네스 (Methyl). 우세한 역할. 결과적으로, 표적 유전자 GNB3의 발현이 감소되어 메이저 사이트 행동을 유도한다.
연구 결과 요약 (게시 된 논문에서 부분적으로 수정 된 다이어그램)
연구, 미래 발전, 사회적 중요성 등의 중요성
이 연구는 케타민 유도체 S-HNK가 지속적인 메이저 사이트 효과를 발휘하며, 부피 핵 핵이이를위한 메커니즘으로 관여하며, GABAA 수용체에서 억제 신호에 의한 유전자 발현 조절의 메커니즘이 중요한 역할을한다는 것을 보여준다. 이 연구의 결과는 스트레스에 의해 유발되는 우울증과 불안에 대한 치료의 발달과 우울증의 재발을 방지하는 방법의 발달로 이어질 수 있습니다. S-HNK 자체가 약물로 사용될 가능성 외에도, 이번에 S-HNK의 분자 신경 메커니즘에 기초한 치료 약물의 발달이 이시기에 밝혀졌다.
[용어집]
주 1) 우울증
미국 운영 진단 기준에서 DSM-5, 우울증은 "우울한 기분"과 "관심과 기쁨의 상실"이라는 두 가지 주요 증상을 기반으로합니다. "우울한 기분"은 우울증, 공허함 또는 슬픔을 말합니다. "관심 상실 또는 기쁨"이란 이전에 즐겼던 것 (예 : 취미)에서 재미를 찾을 수 없다는 것을 의미합니다. 이러한 주요 증상 외에도 증상에는 "가치가없는 무가치 한 느낌"과 "자살 및 자살 생각"이 포함됩니다. 우울증은 여전히 효과적인 치료가없는 충족되지 않은 의학적 요구가 높은 질병입니다.
주 2) 모노 아민 메이저 사이트
일본에서 처방 된 메이저 사이트는 세포 외 모노 아민의 양을 증가시키는 효과가있는 약물입니다 (세로토닌 및 노르 아드레날린). 이 메이저 사이트는 효과가 발생하기 위해 몇 주 이상이 필요하며, 우울증 환자의 3 분의 1 이상에서는 치료 효과가 나타나지 않습니다.
주 3) 케타민
1962 년에 합성 된 마취제. 기존 메이저 사이트에 어떤 영향을 미치지 않는 치료 저항성 우울증 환자에게 저용량의 케타민이 정맥 내 투여되는 것으로보고되었다. 자살 생각과 자살 생각을 줄이는 것과 같은 기존 메이저 사이트에서는 발견되지 않은 영향도 있다고보고되었습니다.
참고 4) FOS
세포에 대한 자극에 반응하여 발현이 빠르게 유도되는 가장 초기 유전자 중 하나. 따라서, C-FOS 유전자 (mRNA 또는 단백질 수준)의 발현은 뇌의 기능적 활성을 평가하기위한 마커 (신경 활성 마커)로서 널리 사용된다.
참고 5) 부패성 심실 핵
그것은 뇌의 피질 아래 시상을 구성하는 시상 하부 핵 그룹 중 하나이며, 두려움 기억, 불안, 보상, 수면 및 먹이에 관여한다고합니다.
[연구 보조금]
이 연구는 과학 연구를위한 과학 보조금 촉진을위한 일본 사회의 지원으로 수행되었습니다 (JP22H03532, JP21H00198, JP21K19707, JP19H04905, JP21K15711, JP21K07593, JP21H02849, 21H04795, JP21H05173), AMED (JP23AK0101197, JP23AMA121041J0002, JP22DM0307102), 일본 과학 및 기술 기관 JST-CREST (JPMJCR14L2) 및 SHIONOGI PHARMACEUTICAL (SK PROCTS).
[논문 제목]
케타민 대사 산물의 지속적인 메이저 사이트 효과 APVT 글루타메이트 성 뉴런에서 GABAergic 억제-매개 분자 역학이 포함됩니다
20919_20990
[저자]
Kyuno (Kawatake) Ayako 1, 2, Li Kaien 1, Inaba Keitsu 1, Hikosaka MoMoka 1, Ishimori Erina 1, Ueki Takatoshi 3, Yury Garkun 2, Morishita Hirofumi 2, Narimiya Shu 1, OISHI 1, 1, ONOYA 1, ONOYA 1, ONOYA 1 Murai Toshiya 1, Uchida Shusaku 1,3,* (* 책임있는 저자)
제휴 : 1 Kyoto University, 2 마운트 시나이 의과 대학, Nagoya City University의 의과 대학원 2 마운트 의과 대학원 1
[출판 된 Academic Journal]
Academic Journal Name Neuron
d o i : https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.01.023
[용어집]
주 1) 우울증
미국 운영 진단 기준에서 DSM-5, 우울증은 "우울한 기분"과 "관심과 기쁨의 상실"이라는 두 가지 주요 증상을 기반으로합니다. "우울한 기분"은 우울증, 공허함 또는 슬픔을 말합니다. "관심 상실 또는 기쁨"이란 이전에 즐겼던 것 (예 : 취미)에서 재미를 찾을 수 없다는 것을 의미합니다. 이러한 주요 증상 외에도 증상에는 "가치가없는 무가치 한 느낌"과 "자살 및 자살 생각"이 포함됩니다. 우울증은 여전히 효과적인 치료가없는 충족되지 않은 의학적 요구가 높은 질병입니다.
주 2) 모노 아민 메이저 사이트
일본에서 처방 된 메이저 사이트는 세포 외 모노 아민의 양을 증가시키는 효과가있는 약물입니다 (세로토닌 및 노르 아드레날린). 이 메이저 사이트는 효과가 발생하기 위해 몇 주 이상이 필요하며, 우울증 환자의 3 분의 1 이상에서는 치료 효과가 나타나지 않습니다.
주 3) 케타민
1962 년에 합성 된 마취제. 기존 메이저 사이트에 어떤 영향을 미치지 않는 치료 저항성 우울증 환자에게 저용량의 케타민이 정맥 내 투여되는 것으로보고되었다. 자살 생각과 자살 생각을 줄이는 것과 같은 기존 메이저 사이트에서는 발견되지 않은 영향도 있다고보고되었습니다.
참고 4) FOS
세포에 대한 자극에 반응하여 발현이 빠르게 유도되는 가장 초기 유전자 중 하나. 따라서, C-FOS 유전자 (mRNA 또는 단백질 수준)의 발현은 뇌의 기능적 활성을 평가하기위한 마커 (신경 활성 마커)로서 널리 사용된다.
참고 5) 부패성 심실 핵
그것은 뇌의 피질 아래 시상을 구성하는 시상 하부 핵 그룹 중 하나이며, 두려움 기억, 불안, 보상, 수면 및 먹이에 관여한다고합니다.
[연구 보조금]
이 연구는 과학 연구를위한 과학 보조금 촉진을위한 일본 사회의 지원으로 수행되었습니다 (JP22H03532, JP21H00198, JP21K19707, JP19H04905, JP21K15711, JP21K07593, JP21H02849, 21H04795, JP21H05173), AMED (JP23AK0101197, JP23AMA121041J0002, JP22DM0307102), 일본 과학 및 기술 기관 JST-CREST (JPMJCR14L2) 및 SHIONOGI PHARMACEUTICAL (SK PROCTS).
[논문 제목]
케타민 대사 산물의 지속적인 메이저 사이트 효과 APVT 글루타메이트 성 뉴런에서 GABAergic 억제-매개 분자 역학이 포함됩니다
20919_20990
[저자]
Kyuno (Kawatake) Ayako 1, 2, Li Kaien 1, Inaba Keitsu 1, Hikosaka MoMoka 1, Ishimori Erina 1, Ueki Takatoshi 3, Yury Garkun 2, Morishita Hirofumi 2, Narimiya Shu 1, OISHI 1, 1, ONOYA 1, ONOYA 1, ONOYA 1 Murai Toshiya 1, Uchida Shusaku 1,3,* (* 책임있는 저자)
제휴 : 1 Kyoto University, 2 마운트 시나이 의과 대학, Nagoya City University의 의과 대학원 2 마운트 의과 대학원 1
[출판 된 Academic Journal]
Academic Journal Name Neuron
d o i : https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.01.023