알츠하이머 병의 전임상 모델에서 안전 사이트이 베타 아밀로이드 유발 신경 병리학의 형성에 관여하지 않습니다 (병인에서 비 안전 사이트 신경교 대응에 대한 새로운 아이디어)
연구 결과 요약
이 연구는 Saito Takashi 교수, 치매 과학, 신경 과학 연구소, Nagoya City University 대학원, Nishimichi Takaomi, Nishimici Takaomi, 신경 과학 연구 센터, Riken Institute, Geert van K, Mohamed Lamic 교수, Belgiium 교수, Belgiium 교수, Belgiium 교수, Belgi im 독일 프라이 부르크). 알츠하이머 병은 발병 전 수십 년 전에 발생하는 아밀로이드 병리의 형성에 의해 유발되는 것으로 알려져있다 (전임상 단계). 아밀로이드 병리의 형성은 뇌에서 면역 반응성 세포 인 것으로 생각되는 아교 세포 (예 : 미세 아교 세포, 성상 세포)를 활성화시킴으로써 아밀로이드 병리학을 추가로 악화시키는 것으로 생각되었다. 염증이라는 염증 플랫폼의 활성화가 신경 염증을 유발하는 데 중요하며, 또한 알츠하이머 병의 약물 발견의 목표가 된 것이 일반적인 믿음이되었습니다. 공동 연구 그룹은 안전 사이트 및 신경 염증 조건이 전임상 단계에서 아밀로이드 병리의 형성에 관여하지 않았으며, 기존 아이디어를 반증하는 반면, 비 안전 사이트 신화 반응이 전임상 단계에서 알츠하이머 질병 병리학의 형성에 중요한 역할을 할 가능성을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
이 결과는 알츠하이머 병의 복잡한 메커니즘을 설명하기위한 새로운 아이디어를 제시 할뿐만 아니라 약물 개발에서 약물 발견 목표의 적절성을 재평가 할 수있는 기회를 제공합니다.
이 결과는 알츠하이머 병의 복잡한 메커니즘을 설명하기위한 새로운 아이디어를 제시 할뿐만 아니라 약물 개발에서 약물 발견 목표의 적절성을 재평가 할 수있는 기회를 제공합니다.
배경
알츠하이머 병을 극복하는 것은 전 세계에서 매우 바람직하고 시급한 문제입니다. 2023 년에 새로운 약물이 도입되었지만 뿌리 치료 방법은 없었으며, 전 세계적으로 연구 및 약물 개발이 계속되고 있습니다. 알츠하이머 병 (전임상 단계)이 시작되기 수십 년 전에 뇌에서 병리학 적 변화가 발생한 것으로 알려져 있습니다. 특히, 아밀로이드 병리학 (아밀로이드 β1의 축적)의 형성은 병리학 적 형질 전환의 최상위에 있으며, 상기 언급 된 새로운 약물은 또한 아밀로이드 병리를 감소시키는 약물이다. 이전의 연구는 아밀로이드 병리학이 형성 될 때, 뇌에서 면역 반응성 세포로 생각되는 신경 아교 세포 (예 : 미세 아교 세포 및 성상 세포)는 이물질로 아밀로이드 β의 축적에 민감 해지고,이를 제거하기위한 반응으로서 염증 상태 (신경 염증)로서 감수성이 있다고 생각되었다. 특히, 독일 연구 그룹이 2013 년에 "염증 2)라는 염증 플랫폼이 아밀로이드 β의 축적에 반응하여 염증 상태를 유발하고 아밀로이드 β의 축적을 악화시켜 활성화되고"(Heneka et al. 2013)를 악화 시킨다고보고 한 이후, 안전 사이트에 의한 염증이 될 수 있다고 믿는다는 것은 안전 사이트이 높을 수 있다고 믿었다. 질병.
아밀로이드 병리학에서 안전 사이트의 역할을 명확히하기 위해, 공동 연구 그룹은 이제 Saito et al.NL-G-F마우스)를 사용하여 수행되었습니다.
아밀로이드 병리학에서 안전 사이트의 역할을 명확히하기 위해, 공동 연구 그룹은 이제 Saito et al.NL-G-F마우스)를 사용하여 수행되었습니다.
그림 1. NF-κB 경로와 함께 위험 신호를 감지하여 NLRP3/ASC/Pro-CASPASE-1 복합체의 형성 및 카스파 제 -1의 활성화를 초래합니다. 활성화 된 카스파 제 -1은 Pro-IL-1β 및 pro-IL-18을 성숙시켜 안전 사이트을 유발한다.
연구 결과
연구 그룹은 NF-κB 경로의 억제 분자 A20의 조건부 녹아웃 마우스 3)를 처음으로 생산하고 분석했다. 이는 안전 사이트 반응의 주요 신호 경로 인 안전 사이트에 의해 야기 된 아밀로이드 병리의 악화 효과를 검증하기 위해 NF-κB 경로, NF-κB 경로를 구체적으로 활성화시킨다. 미세 아교 세포-특이 적 방식.
그림 2. (a) 미세 아교 세포 특이 적 NF-κB 경로의 활성화를 갖는 안전 사이트 사이토 카인의 발현 야생형 마우스 앱에 의해 발생합니다WT그러나 appNL-G-F두 마우스에서 크게 증가했습니다. (B) 아밀로이드 β의 면역 조직 화학적 분석은 아밀로이드 β의 축적에 차이가 없었다. A20fl컨트롤 마우스, A20CX3CR1-KO조건부 녹아웃 마우스를 나타냅니다.
Microglia- 부족한 A20과 NF-κB 경로의 활성화를 유도합니다. AppNL-G-F안전 사이트 사이토 카인은 마우스뿐만 아니라 야생형 마우스에서 증가 시켰으며, 염증 상태를 향상시킬 수있었습니다. 그러나 기대와는 반대로, 앱NL-G-F마우스 뇌에서 아밀로이드 β의 축적은 악화되지 않았다.
연구 그룹은 아밀로이드 병리에 대한 안전 사이트의 억제 효과를 조사했습니다. 따라서, 조건부 녹아웃 마우스를 제조하고 미세 아교 세포-특이 적 방식으로 안전 사이트 활성화를위한 주요 분자 인 카스파 제 -1의 전용 결핍으로 분석 하였다.
연구 그룹은 아밀로이드 병리에 대한 안전 사이트의 억제 효과를 조사했습니다. 따라서, 조건부 녹아웃 마우스를 제조하고 미세 아교 세포-특이 적 방식으로 안전 사이트 활성화를위한 주요 분자 인 카스파 제 -1의 전용 결핍으로 분석 하였다.
그림 3. (a) Caspase-1에 특별히 부족한 앱NL-G-F마우스 개발. (B) 아밀로이드 β의 면역 조직 화학적 분석은 아밀로이드 β의 축적에 차이가 없었다. CASP1fl컨트롤 마우스, CASP1CX3CR1-KO조건부 녹아웃 마우스를 나타냅니다.
미세 아교 세포에서 카스파 제 -1 (안전 사이트 억제)이 결핍 된 것은 아밀로이드 β의 축적을 변하지 않았다 (개선).
또한, 연구 그룹은 미세 아교 세포에서 안전 사이트 생쥐 및 앱을 체계적으로 억제하고 안전 사이트을 체계적으로 억제하기위한 염증 1/11 녹아웃 마우스 및 앱에서 안전 사이트 생쥐의 제한된 억제 효과를 조사한다.NL-G-F생쥐 짝짓기 마우스를 제조하고 분석 하였다.
또한, 연구 그룹은 미세 아교 세포에서 안전 사이트 생쥐 및 앱을 체계적으로 억제하고 안전 사이트을 체계적으로 억제하기위한 염증 1/11 녹아웃 마우스 및 앱에서 안전 사이트 생쥐의 제한된 억제 효과를 조사한다.NL-G-F생쥐 짝짓기 마우스를 제조하고 분석 하였다.
그림 4. Caspase-1/11의 전신 손실이있는 앱NL-G-F아밀로이드 β의 축적에서의 차이는 마우스에서 관찰되지 않았다. 면역 조직 화학 염색은 청색 : 아밀로이드 베타 축적, 적색 : 미세 아교 세포 (IBA1), 녹색 : 성상 세포 (GFAP)를 나타냅니다.
Research Group이 추가로 확인됩니다, AppNL-G-F단일 세포 rnaseq4)를 마우스에서 재분석시켰다. Figerio et al.셀 보고서 2019에보고 된 공유 데이터를 기반으로합니다 (GSE127892), 본 발명자들은 아밀로이드 병리와 관련된 미세 아교 세포 (질병 관련 미세 아교 세포 : DAM)에서 NF-κB 경로 및 안전 사이트 관련 유전자의 발현의 변화를 확인 하였다.
그림 5. UMAP의 검은 색 원 부분은 질병 관련 미세 아교 세포 (DAM)를 보여줍니다. 앱NL-G-F야생형 마우스와 비교하여 생쥐에서 증가 된 댐 개체수가 관찰되었다. 이 집단에서, NF-κB 및 안전 사이트 관련 유전자의 발현은 증가하지 않았다.
아밀로이드 베타의 축적이 증가한 앱NL-G-F마우스의 뇌에서, 댐으로 알려진 질병 관련 미세 아교 세포 집단의 증가가 관찰되었다. 그러나, 이들 집단에서 NF-κB 및 안전 사이트 관련 유전자의 발현은 매우 낮았다. 즉, 앱NL-G-F마우스의 뇌에서 신경교 세포 활성화가 증가하지는 않지만 안전 사이트 반응은 증가하지 않는 것으로 밝혀졌다.
이러한 일련의 결과는 2013 년 독일 그룹의 보고서와 모순된다.이 결과는 사용 된 모델 마우스의 차이에 달려 있으므로, 우리는 이전에보고 된 것과 유사한 모델 마우스 (APP/PS1 마우스)를 사용했으며, 이는 아밀로이드 병리를 나타내었고, 또한 안전 사이트 분자 NLRP를 부족한 마우스와 결합 된 마우스를 입증하고 분석 된 마우스를 사용했다. 또한, 단일 세포 RNaseQ 분석이 이들 마우스에서 수행되었고, NF-κB 및 염증 관련 유전자의 발현이 APP/PS1 마우스에서 증가하지 않았으며, NLRP3 발현의 존재 또는 부재는 아밀로이드 병리의 형성에 관여하지 않았다는 것이 밝혀졌다.
이전 연구는 신경교 활성화가 염증 반응을 유발하는 것과 동의어라고 생각했습니다. 그러나,이 연구의 결과는 안전 사이트 단계에서 아밀로이드 병리의 형성에 영향을 미치지 않는다는 것이 밝혀졌다. 아밀로이드 병리와 관련된 아교 반응은 염증을 유발하는 데 관여하는 것이 아니라 오히려 다른 효과 (비 염증 반응)를 제어한다고 새로 제안했습니다.
이러한 일련의 결과는 2013 년 독일 그룹의 보고서와 모순된다.이 결과는 사용 된 모델 마우스의 차이에 달려 있으므로, 우리는 이전에보고 된 것과 유사한 모델 마우스 (APP/PS1 마우스)를 사용했으며, 이는 아밀로이드 병리를 나타내었고, 또한 안전 사이트 분자 NLRP를 부족한 마우스와 결합 된 마우스를 입증하고 분석 된 마우스를 사용했다. 또한, 단일 세포 RNaseQ 분석이 이들 마우스에서 수행되었고, NF-κB 및 염증 관련 유전자의 발현이 APP/PS1 마우스에서 증가하지 않았으며, NLRP3 발현의 존재 또는 부재는 아밀로이드 병리의 형성에 관여하지 않았다는 것이 밝혀졌다.
이전 연구는 신경교 활성화가 염증 반응을 유발하는 것과 동의어라고 생각했습니다. 그러나,이 연구의 결과는 안전 사이트 단계에서 아밀로이드 병리의 형성에 영향을 미치지 않는다는 것이 밝혀졌다. 아밀로이드 병리와 관련된 아교 반응은 염증을 유발하는 데 관여하는 것이 아니라 오히려 다른 효과 (비 염증 반응)를 제어한다고 새로 제안했습니다.
연구 포인트
- 안전 사이트은 전임상 단계 아밀로이드 병리의 형성에 영향을 미치지 않습니다
- 아밀로이드 병리가 형성 될 때 댐은 안전 사이트 반응이 없습니다
- 전임상 단계에서 아밀로이드 병리학 형성과 관련된 비 안전 사이트 신경교 반응 메커니즘이 있음을 제안합니다.
연구, 미래 발전, 사회적 중요성 등의 중요성
이 연구는 평범한 것으로 간주 된 안전 사이트 반응이 전임상 단계에서 아밀로이드 병리 형성에 관여하지 않는다는 것을 보여 주었다. 또한, 안전 사이트이 아닌 안전 사이트이 아닌 신경 아교 반응이 알츠하이머 병의 발병에서 중요한 역할을한다는 새로운 영감을 주었다. 이것은 알츠하이머 병의 복잡한 메커니즘을 밝히는 데 중요한 의미가 있습니다. 또한, 항-아밀로이드 β 항체 약물 Lekanemab의 승인으로, 그것은 전임상 단계에서 아밀로이드 β를 감소 시키는데 효과적이며, 염증의 억제는 알츠하이머 병에 대한 약물 표적으로 간주되었으며, 이것이 재구성되어야한다고 생각된다. 앞으로 알츠하이머 병의 메커니즘을 명확히하고 적절한 약물 발견 목표를 찾아야 할 필요가 있으며,이 연구는 큰 도움이 될 것입니다.
[용어집]
1) 아밀로이드 β
알츠하이머 병의 뇌에서 확인 된 주요 병리 : 아밀로이드 병리학 (Senile Plaques)을 형성하는 주요 펩티드. 유전 알츠하이머 병에서 아밀로이드 베타 생산이 증가한 것으로 알려져 있지만 아밀로이드 베타 발현이 낮은 가족은 알츠하이머 병이 발생하지 않으며 아밀로이드 베타의 축적은 질병의 발병을 유발하는 것으로 생각됩니다.
2) 안전 사이트
염증 반응을위한 주요 신호 전달 경로 인 NF-κB 경로와 함께 작용하는 염증 플랫폼. 안전 사이트 위험 신호가 전염되어 안전 사이트을 활성화시키고 인터루킨 -1β와 같은 안전 사이트 사이토 카인의 방출을 제어한다.
3) 조건부 녹아웃 마우스
모든 유전자가 세포를 표적으로하는 세포에 대해 구체적으로 부족한 마우스. 정상적인 녹아웃 마우스는 마우스의 전신에서 유 전적으로 누락되기 때문에, 유전자 결핍으로 인한 전신 표현형의 분석을받을 것이다. 한편, 조건부 녹아웃 마우스는 표적 세포 그룹에서만 유전자 결핍의 효과를 확인할 수있다.
4) 단일 세포 RNaseq 분석
각 세포에 대한 유전자 전 사체의 유형 및 발현 수준을 포괄적으로 탐지 할 수있는 방법. 세포 집단은 각 세포의 유전자 발현 프로파일 특성에 기초하여 분류 될 수 있으며, 각 세포에 대한 특성 유전자 발현 정보를 분석 할 수있다.
[Research Grant]
이 연구는 과학 연구 보조금 (20H03564), AMED (JP21GM1210010S0102, JP21DK0207050H001), JST (Moonshot JPMJMS2024), Nagoya City Special Research Funder (20211111), Art and at Comporation and Horiation and at Art and Art Artication findaingrenage ingrade fund (Moonshot JPMJMS2024), JST (Moonshot JPMJMS2024)에 대한 응답으로 수행되었습니다. 그리고 Toyoaki 장학금 보조금.
[논문의 제목]
안전 사이트 신호 전달은 알츠하이머 병의 전임상 모델에서 ß- 아밀로이드-유도 된 신경 병리학에 대해 분배 할 수있다
[저자]
Sahana Srinivasan1,2*, Daliya Kancheva3*, Sofie de Ren4*, Saito Takashi5,6,7*, Maude Jans1,2, Fleur Boone1,2, Charysse vandendriessche1,2, ine paesmans4, Hervé Maurin4, roon on e e eo vémans4, charysse vandendriessche1,2. Vandenbroucke1,2, Esther Hoste1,2, Sofie Voet1,2, Isabelle Scheyltjens3, Benjamin Pavie1,8, Saskia Lippens1,8, Marius Schwabenland9, Marco Prinz9,10,11, Nishimichi Takaomi6, Astrid Bottelbergs4#, Kiavash Movahedi3#, Mohamed Lamkanfi12# 및 Geert van Loo1,2#
[저자 제휴]
1. 벨기에 안전 사이트 연구를위한 VIB 센터
2. 벨기에 겐트 대학교 생물 의학 분자 생물학과
3. 분자 및 세포 요법 실험실, Vrije Universiteit Brussel, Belgium
4. 신경 과학 치료 구역, 벨기에 Janssen R & D,
5. 나고야시 대학교 의과 대학원 신경 과학 연구소 치매 과학
6. 신경 과학 연구 센터, 신경 과학 관리 연구팀
7. 나고야 대학교 환경 의학 연구소, 병리학 적 신경 과학
8. VIB Bioiimaging Core, 벨기에
9. 독일 프라이 부르크 대학교 신경 병리학 연구소 의료 센터
10. 신호 연구 센터 BIOSS 및 CIBSS, 독일 프라이 부르크 대학교
11 독일 프라이 부르크 대학교 신경 변조의 기본 센터
12 벨기에 겐트 대학교 내과 및 소아과학과
* 공동 우선 작가 # 공동 책임있는 저자
[출판 된 Academic Journal]
면역학의 아카데믹 저널 이름 프론티어
doi 번호 : 10.3389/fimmu.2024.1323409
[용어집]
1) 아밀로이드 β
알츠하이머 병의 뇌에서 확인 된 주요 병리 : 아밀로이드 병리학 (Senile Plaques)을 형성하는 주요 펩티드. 유전 알츠하이머 병에서 아밀로이드 베타 생산이 증가한 것으로 알려져 있지만 아밀로이드 베타 발현이 낮은 가족은 알츠하이머 병이 발생하지 않으며 아밀로이드 베타의 축적은 질병의 발병을 유발하는 것으로 생각됩니다.
2) 안전 사이트
염증 반응을위한 주요 신호 전달 경로 인 NF-κB 경로와 함께 작용하는 염증 플랫폼. 안전 사이트 위험 신호가 전염되어 안전 사이트을 활성화시키고 인터루킨 -1β와 같은 안전 사이트 사이토 카인의 방출을 제어한다.
3) 조건부 녹아웃 마우스
모든 유전자가 세포를 표적으로하는 세포에 대해 구체적으로 부족한 마우스. 정상적인 녹아웃 마우스는 마우스의 전신에서 유 전적으로 누락되기 때문에, 유전자 결핍으로 인한 전신 표현형의 분석을받을 것이다. 한편, 조건부 녹아웃 마우스는 표적 세포 그룹에서만 유전자 결핍의 효과를 확인할 수있다.
4) 단일 세포 RNaseq 분석
각 세포에 대한 유전자 전 사체의 유형 및 발현 수준을 포괄적으로 탐지 할 수있는 방법. 세포 집단은 각 세포의 유전자 발현 프로파일 특성에 기초하여 분류 될 수 있으며, 각 세포에 대한 특성 유전자 발현 정보를 분석 할 수있다.
[Research Grant]
이 연구는 과학 연구 보조금 (20H03564), AMED (JP21GM1210010S0102, JP21DK0207050H001), JST (Moonshot JPMJMS2024), Nagoya City Special Research Funder (20211111), Art and at Comporation and Horiation and at Art and Art Artication findaingrenage ingrade fund (Moonshot JPMJMS2024), JST (Moonshot JPMJMS2024)에 대한 응답으로 수행되었습니다. 그리고 Toyoaki 장학금 보조금.
[논문의 제목]
안전 사이트 신호 전달은 알츠하이머 병의 전임상 모델에서 ß- 아밀로이드-유도 된 신경 병리학에 대해 분배 할 수있다
[저자]
Sahana Srinivasan1,2*, Daliya Kancheva3*, Sofie de Ren4*, Saito Takashi5,6,7*, Maude Jans1,2, Fleur Boone1,2, Charysse vandendriessche1,2, ine paesmans4, Hervé Maurin4, roon on e e eo vémans4, charysse vandendriessche1,2. Vandenbroucke1,2, Esther Hoste1,2, Sofie Voet1,2, Isabelle Scheyltjens3, Benjamin Pavie1,8, Saskia Lippens1,8, Marius Schwabenland9, Marco Prinz9,10,11, Nishimichi Takaomi6, Astrid Bottelbergs4#, Kiavash Movahedi3#, Mohamed Lamkanfi12# 및 Geert van Loo1,2#
[저자 제휴]
1. 벨기에 안전 사이트 연구를위한 VIB 센터
2. 벨기에 겐트 대학교 생물 의학 분자 생물학과
3. 분자 및 세포 요법 실험실, Vrije Universiteit Brussel, Belgium
4. 신경 과학 치료 구역, 벨기에 Janssen R & D,
5. 나고야시 대학교 의과 대학원 신경 과학 연구소 치매 과학
6. 신경 과학 연구 센터, 신경 과학 관리 연구팀
7. 나고야 대학교 환경 의학 연구소, 병리학 적 신경 과학
8. VIB Bioiimaging Core, 벨기에
9. 독일 프라이 부르크 대학교 신경 병리학 연구소 의료 센터
10. 신호 연구 센터 BIOSS 및 CIBSS, 독일 프라이 부르크 대학교
11 독일 프라이 부르크 대학교 신경 변조의 기본 센터
12 벨기에 겐트 대학교 내과 및 소아과학과
* 공동 우선 작가 # 공동 책임있는 저자
[출판 된 Academic Journal]
면역학의 아카데믹 저널 이름 프론티어
doi 번호 : 10.3389/fimmu.2024.1323409