심리 사회적 메이저 사이트로 인해 증상의 개별 차이가 발생하는 뇌 메커니즘 이해
연구 결과 요약
나고야시 대학교 의과 대학 의과 대학원, 의과 대학, 교토 대학교 의과리 토시야 교수, 의과 대학 교수의 의과 대학교 의과 대학교 의과 대학, 의과 대학교 의과 대학, 오시시 나오이아 (Oishi Naoya) 교수, 오케이 대학교 (Suzuki Takashi of hain), 오사카 대학교 (Suzuki), 오사 (Osaki), 기타 연구소, 오사 (Osaki), 오사 (Osaki), 기타 연구소의 의과 대학, 의과 대학 대학원, 의과 대학의 의과 대학 부교수. 마우스를 사용한 심리 사회적 메이저 사이트에 노출 될 때 나타나는 행동 표현형 (증상)의 개인 차이를 결정하는 메커니즘. 이것이 어려움과 역경에서 적응하고 회복하는 능력뿐만 아니라 메이저 사이트에 의해 유발되는 우울증 및 불안 장애에 대한 새로운 치료법의 발달을 증가시키는 통제 방법의 개발로 이어질 것으로 기대됩니다.
이 연구 결과는 2024 년 1 월 16 일 (일본 시간)에 미국 과학 저널에 발표 될 예정 "뉴런"디지털 버전에 게시됩니다.
이 연구 결과는 2024 년 1 월 16 일 (일본 시간)에 미국 과학 저널에 발표 될 예정 "뉴런"디지털 버전에 게시됩니다.
연구 결과 포인트
- 개인이 심리 사회적 메이저 사이트에 반응하여 다양한 질병의 발병 위험을 증가 시키지만 그 메커니즘은 알려져 있지 않았습니다.
- 우리는 또한 인간과 마찬가지로 마우스의 메이저 사이트 유발 행동 표현형의 다양성에 초점을 맞추고 정신 질환과 관련된 증상의 증상에서 개별 차이를 구성하는 뇌 메커니즘을 설명하려고 시도했습니다.
- 각 증상에 대해 메이저 사이트로드 마우스를 층화 (서브 타이핑)하고, 각 하위 유형의 신경 회로 형질 전환 및 유전자 발현 패턴 형질 전환 특성을 추출 하였다.
- 증상과 분자 경로의 다양성을 해당 회로의 원리 원리로 정의하는 신경 회로.
- 이것은 높은 이종 메이저 사이트 질병, 즉 특정 환자 그룹에 더 효과적 일 것으로 예상되는 치료의 발달로 이어질 수 있습니다.
배경
최근 몇 년 동안 메이저 사이트가 많은 사회의 배경으로 우울증과 같은 정신 질환을 앓고있는 사람들의 수가 빠르게 증가하고 있습니다. 우리의 인간 뇌에는 메이저 사이트에 적응하는 시스템이있어 정상적인 삶을 살 수 있습니다. 그러나 어떤 사람들은 정신적, 신체적, 사회적 메이저 사이트에 적응할 수 없기 때문에 정신 질환을 앓고 있습니다. 이런 식으로 메이저 사이트의 정도는 사람마다 다릅니다. 또한 메이저 사이트로 인해 발생하는 증상은 메이저 사이트로 인해 발생하는 증상과 같이 사람마다 다릅니다. 그러나 뇌의 개인차를 생성하는 메커니즘은 알려져 있지 않았습니다. 메이저 사이트를받는 뇌에서 발생하는 변화를 이해하면 탄력성을 증가시키는 통제 방법의 발달 (주 2), 병리의 설명 및 우울증 및 불안 장애와 같은 정신 질환 예방, 새로운 치료의 발달로 이어질 것으로 예상됩니다.
연구 그룹은 정신 질환에서 자주 관찰되는 분류 된 마우스 (Anhedonia가없는/없이/가없는 사회적 +가없는/없는) 심리 사회적 메이저 사이트를받는 분류 된 마우스를 분류 한 분류 된 마우스를 사용하는 분류 된 마우스가 분류 된 마우스를 분류 한 분류 된 마우스의 두 가지 증상에 중점을 두었습니다. 그런 다음이 하위 유형의 거동과 기본 분자 메커니즘을 정의하는 신경 회로의 식별을 조사했습니다.
연구 그룹은 정신 질환에서 자주 관찰되는 분류 된 마우스 (Anhedonia가없는/없이/가없는 사회적 +가없는/없는) 심리 사회적 메이저 사이트를받는 분류 된 마우스를 분류 한 분류 된 마우스를 사용하는 분류 된 마우스가 분류 된 마우스를 분류 한 분류 된 마우스의 두 가지 증상에 중점을 두었습니다. 그런 다음이 하위 유형의 거동과 기본 분자 메커니즘을 정의하는 신경 회로의 식별을 조사했습니다.
연구 배경
연구 결과
메이저 사이트로드 마우스 계층화
마우스를 재발 성 심리 사회적 메이저 사이트에 5 일로 적용함으로써 사교성 및 anesia (Anhedonia)를 평가하기 위해 행동 테스트가 수행되었다. 이러한 행동 데이터를 사용하여, 우리는 사회 장애 (SA), Anhedonia (ANH)만을 나타내는 아형, 사회적 장애 및 Anhedonia (SA : ANH) 만 나타나는 하위 유형 및 행동 비대체 (구제 적 하위 유형)를 나타내지 않는 하위 유형을 나타내는 하위 유형으로 계층화했습니다.
각 하위 유형의 뇌 사이트 및 신경망 추출
상기 하위 유형을 갖는 마우스를 FOS (주 3) 발현 매핑을 사용하여 뇌 신경 활동에서 검사했을 때, 우리는 각 하위 유형의 신경 회로 변환 특성을 추출 할 수 있었다. 구체적으로, 내측 전두엽 피질-파라탈 라마 핵의 활성 (주 4, 주 5)은 SA : ANH 하위 유형에서 현저하게 감소되었으며, 이는 사회적 결핍과 아헤 도니아의 증상을 나타낸다. 다른 한편으로, 사회적 장애만을 나타내는 SA 하위 유형은 안 히도니아만을 나타내는 ANH 서브 타입의 내측 전두엽 피질-핵 accumbens에서 신경망 장애를 제안했다.
SA의 신경 작용 조작 : ANH 하위 유형 (사교성 및 Anhedonia 감소)
더 심각한 증상 SA : ANH 서브 타입에서 내측 전두엽 피질-핵무기 accumbens에서 신경 활동을 조작하여 증상을 회복하려는 시도가 이루어졌다. 관심의 신경 경로를 인위적으로 활성화시킬 수있는 기술을 사용하여, SA : ANH 서브 타입의 내측 전두엽 양성 핵이 활성화되어 사교성과 Anhedonia의 두 가지 증상을 초래 하였다.
SA : ANH 하위 유형의 뇌 분자 메커니즘 (사교성 및 Anhedonia 감소)
우리는 SA : ANH 서브 타입의 내측 전두엽 피질-보수 핵에서 신경망 손상을 담당하는 분자 메커니즘을 분석했습니다. 결과적으로, 본 발명자들은 유전자 발현 조절에서 중요한 역할을하는 단백질 인 KDM5C의 활성화, 부대 핵에 투사 된 내측 전두엽 피질의 뉴런에서 SA : ANH 서브 타입에서 발견 된 행동 이상을 유발한다는 것을 발견했다. 실제로, KDM5C 억제제의 투여는 SA : ANH 하위 유형의 백분율을 상당히 감소 시켰으며, 반대로 탄력성 마우스의 수를 증가시켰다.
마우스를 재발 성 심리 사회적 메이저 사이트에 5 일로 적용함으로써 사교성 및 anesia (Anhedonia)를 평가하기 위해 행동 테스트가 수행되었다. 이러한 행동 데이터를 사용하여, 우리는 사회 장애 (SA), Anhedonia (ANH)만을 나타내는 아형, 사회적 장애 및 Anhedonia (SA : ANH) 만 나타나는 하위 유형 및 행동 비대체 (구제 적 하위 유형)를 나타내지 않는 하위 유형을 나타내는 하위 유형으로 계층화했습니다.
각 하위 유형의 뇌 사이트 및 신경망 추출
상기 하위 유형을 갖는 마우스를 FOS (주 3) 발현 매핑을 사용하여 뇌 신경 활동에서 검사했을 때, 우리는 각 하위 유형의 신경 회로 변환 특성을 추출 할 수 있었다. 구체적으로, 내측 전두엽 피질-파라탈 라마 핵의 활성 (주 4, 주 5)은 SA : ANH 하위 유형에서 현저하게 감소되었으며, 이는 사회적 결핍과 아헤 도니아의 증상을 나타낸다. 다른 한편으로, 사회적 장애만을 나타내는 SA 하위 유형은 안 히도니아만을 나타내는 ANH 서브 타입의 내측 전두엽 피질-핵 accumbens에서 신경망 장애를 제안했다.
SA의 신경 작용 조작 : ANH 하위 유형 (사교성 및 Anhedonia 감소)
더 심각한 증상 SA : ANH 서브 타입에서 내측 전두엽 피질-핵무기 accumbens에서 신경 활동을 조작하여 증상을 회복하려는 시도가 이루어졌다. 관심의 신경 경로를 인위적으로 활성화시킬 수있는 기술을 사용하여, SA : ANH 서브 타입의 내측 전두엽 양성 핵이 활성화되어 사교성과 Anhedonia의 두 가지 증상을 초래 하였다.
SA : ANH 하위 유형의 뇌 분자 메커니즘 (사교성 및 Anhedonia 감소)
우리는 SA : ANH 서브 타입의 내측 전두엽 피질-보수 핵에서 신경망 손상을 담당하는 분자 메커니즘을 분석했습니다. 결과적으로, 본 발명자들은 유전자 발현 조절에서 중요한 역할을하는 단백질 인 KDM5C의 활성화, 부대 핵에 투사 된 내측 전두엽 피질의 뉴런에서 SA : ANH 서브 타입에서 발견 된 행동 이상을 유발한다는 것을 발견했다. 실제로, KDM5C 억제제의 투여는 SA : ANH 하위 유형의 백분율을 상당히 감소 시켰으며, 반대로 탄력성 마우스의 수를 증가시켰다.
연구 결과 요약 (게시 된 논문에서 부분적으로 수정 된 다이어그램)
연구, 미래 발전, 사회적 중요성 등의 중요성
이 연구의 결과 심리 사회적 메이저 사이트의 행동 징후의 개별 차이는 내측 전두엽 피질에서 시작하는 다른 신경 회로를 포함한다는 것을 보여줍니다. 또한, 내측 전두엽 피질-보수 형 핵의 신경망 장애는 다수의 증상 (사교성 및 무시성)에 관여하고 KDM5C- 매개 유전자 발현 조절 메커니즘이 원인이라고 제안되었다. 또한, 더 적은 수의 마우스는 KDM5C 기능을 억제하는 약물을 더 적게 받고 메이저 사이트를받을 때에도 비정상적인 행동을 보이며, 이는 메이저 사이트 유발 우울증 및 불안 장애에 대한 치료의 발달로 이어질 수 있습니다.
그러나 메이저 사이트는 뇌의 여러 부분의 기능에 영향을 미치는 것으로 가정되므로 이번에 분석 된 뇌 이외의 다른 영역에서 많은 이상이 발생할 수 있습니다. 또한, 정신 질환은 단일 신경 회로 또는 분자만으로 설명 할 수있는 질병이 아니며 여러 요인의 복잡한 상호 작용으로 생각됩니다. 앞으로, 전체 뇌와 전신 수준에서 동물 모델을 자세히 분석하고 메이저 사이트로 인한 다양한 질병에 대한 예방, 진단 및 치료 방법을 확립함으로써 만성 메이저 사이트 조건의 거동을 조절하는 메커니즘을 명확히하기위한 노력을 더욱 촉진 할 필요가있다.
그러나 메이저 사이트는 뇌의 여러 부분의 기능에 영향을 미치는 것으로 가정되므로 이번에 분석 된 뇌 이외의 다른 영역에서 많은 이상이 발생할 수 있습니다. 또한, 정신 질환은 단일 신경 회로 또는 분자만으로 설명 할 수있는 질병이 아니며 여러 요인의 복잡한 상호 작용으로 생각됩니다. 앞으로, 전체 뇌와 전신 수준에서 동물 모델을 자세히 분석하고 메이저 사이트로 인한 다양한 질병에 대한 예방, 진단 및 치료 방법을 확립함으로써 만성 메이저 사이트 조건의 거동을 조절하는 메커니즘을 명확히하기위한 노력을 더욱 촉진 할 필요가있다.
용어집
주 1) 우울증
미국 운영 진단 기준 인 DSM-5를 "주요 우울증"이라고합니다. DSM-5의 진단 기준은 "우울한 기분"과 "관심 상실과 기쁨"의 두 가지 주요 증상을 기반으로합니다. "우울한 기분"은 우울증, 공허함 또는 슬픔을 말합니다. "관심 상실 또는 기쁨"이란 이전에 즐겼던 것 (예 : 취미)에서 재미를 찾을 수 없다는 것을 의미합니다. 이러한 주요 증상 외에도 증상에는 "가치가없는 무가치 한 느낌"과 "자살 및 자살 생각"이 포함됩니다. 우울증의 병인과 병리가 다양하다고 가정하며, 여전히 효과적인 치료가없는 의학적 요구가 높은 질병입니다.
주 2) 탄력성
과도한 메이저 사이트는 불안과 기분 장애가 발생할 위험이 있다고 지적되었습니다. 반면에 메이저 사이트가 많은 사건을 경험 한 모든 사람들이 질병이 발생하는 것은 아닙니다. 실제로 많은 사람들이 메이저 사이트에 적응하여 정신적 안정성을 유지합니다. 이러한 메이저 사이트 요인에 대한 예방 또는 버퍼링 요인으로서의 탄력성은 두 가지 측면을 갖는 개념, 즉 저항, 메이저 사이트 요인에 노출 될 때에도 건강한 정신 상태를 유지하고 어려운 상황에서 탄력성을 유지하는 개념으로 간주됩니다.
주 3) FOS
세포에 대한 자극에 반응하여 발현이 빠르게 유도되는 가장 초기 유전자 중 하나. 따라서, C-FOS 유전자 (mRNA 또는 단백질 수준)의 발현은 뇌의 기능적 활성을 평가하기위한 마커 (신경 활성 마커)로서 널리 사용된다.
참고 4) 중간 전두엽 피질
그것은 뇌의 전두엽 앞쪽의 영역이며인지 행동을 계획하고 사회적 행동을 조절하는 데 관여한다고합니다. 또한 개인의 개성과 관련이 있다고 지적되었습니다. 다양한 정신 질환이있는 환자에서 내측 전두엽 피질을 포함한 뇌 기능의 변형이보고되었습니다.
참고 5) 부패성 심실 핵
그것은 뇌의 피질 아래 시상을 구성하는 시상 하부 핵 그룹 중 하나이며, 두려움 기억, 불안, 보상, 수면 및 수유에 관여한다고합니다.
미국 운영 진단 기준 인 DSM-5를 "주요 우울증"이라고합니다. DSM-5의 진단 기준은 "우울한 기분"과 "관심 상실과 기쁨"의 두 가지 주요 증상을 기반으로합니다. "우울한 기분"은 우울증, 공허함 또는 슬픔을 말합니다. "관심 상실 또는 기쁨"이란 이전에 즐겼던 것 (예 : 취미)에서 재미를 찾을 수 없다는 것을 의미합니다. 이러한 주요 증상 외에도 증상에는 "가치가없는 무가치 한 느낌"과 "자살 및 자살 생각"이 포함됩니다. 우울증의 병인과 병리가 다양하다고 가정하며, 여전히 효과적인 치료가없는 의학적 요구가 높은 질병입니다.
주 2) 탄력성
과도한 메이저 사이트는 불안과 기분 장애가 발생할 위험이 있다고 지적되었습니다. 반면에 메이저 사이트가 많은 사건을 경험 한 모든 사람들이 질병이 발생하는 것은 아닙니다. 실제로 많은 사람들이 메이저 사이트에 적응하여 정신적 안정성을 유지합니다. 이러한 메이저 사이트 요인에 대한 예방 또는 버퍼링 요인으로서의 탄력성은 두 가지 측면을 갖는 개념, 즉 저항, 메이저 사이트 요인에 노출 될 때에도 건강한 정신 상태를 유지하고 어려운 상황에서 탄력성을 유지하는 개념으로 간주됩니다.
주 3) FOS
세포에 대한 자극에 반응하여 발현이 빠르게 유도되는 가장 초기 유전자 중 하나. 따라서, C-FOS 유전자 (mRNA 또는 단백질 수준)의 발현은 뇌의 기능적 활성을 평가하기위한 마커 (신경 활성 마커)로서 널리 사용된다.
참고 4) 중간 전두엽 피질
그것은 뇌의 전두엽 앞쪽의 영역이며인지 행동을 계획하고 사회적 행동을 조절하는 데 관여한다고합니다. 또한 개인의 개성과 관련이 있다고 지적되었습니다. 다양한 정신 질환이있는 환자에서 내측 전두엽 피질을 포함한 뇌 기능의 변형이보고되었습니다.
참고 5) 부패성 심실 핵
그것은 뇌의 피질 아래 시상을 구성하는 시상 하부 핵 그룹 중 하나이며, 두려움 기억, 불안, 보상, 수면 및 수유에 관여한다고합니다.
Research Grant
이 연구는 과학 연구를위한 과학 보조금 촉진을위한 일본 사회의 지원으로 수행되었습니다 (JP22H03532, JP21H00198, JP21K19707, JP19H04905, JP21K15711, JP21K07593, JP21H02849, JP21H02893. 21H04795, JP21H05173), AMED (JP23AK0101197, JP23AMA121041J0002, JP22DM0307102), 일본 과학 및 기술 기관 JST-CREST (JPMJCR14L2) 및 SHIONOGI PHARMACEUTICAL (SK PROCTS).
종이 제목
개별 전전두 성 신경 회로는 남성 마우스에서 반복 메이저 사이트 유발 행동 표현형을 결정합니다
(다른 전두엽 신경 회로는 만성 메이저 사이트에 의해 유도 된 행동 표현형의 다양성을 결정합니다)
(다른 전두엽 신경 회로는 만성 메이저 사이트에 의해 유도 된 행동 표현형의 다양성을 결정합니다)
저자
Li Haiyan1, Kuno (Kawatake) Ayako1, Inaba Keitsu1, Miyake yuka2, ito yukihiro2, ueki takatoshi3, oishi naoya1, murai toshiya1, suzuki takatada2, uchida shusaku1, 4, 3, 4, 3.
제휴 : 1 Kyoto University, 오사카 대학교 2 산업 과학 연구소, 나고야시 대학교의 의과 대학원 3 대학원, 4 명의 의과 대학, Yamaguchi University
제휴 : 1 Kyoto University, 오사카 대학교 2 산업 과학 연구소, 나고야시 대학교의 의과 대학원 3 대학원, 4 명의 의과 대학, Yamaguchi University
출판 된 Academic Journal
Academic Journal Name Neuron
doi : https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.12.004
doi : https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.12.004