아밀로이드 안전 사이트; 섬유 형성이 신경 막에서 어떻게 가속 되는가 -알츠하이머 병을 설명하는 자전거 -

아밀로이드 안전 사이트; 섬유 형성이 뉴런 막에서 어떻게 가속 되는가 -알츠하이머 병을 설명하는 부위.

Yagi Maho 부교수 (Nagoya City University의 제약 과학 대학원 강사), Kato Koichi 교수 및 Nishimura Katsuyuki 교수, Okumura Hisashi 부교수, Ito Akira 부교수 및 Kanagisika 교수, Tsuho, Tsuhoho, Tsuhika 교수. 뉴런 표면의 글리콜리 지질에 결합 된 아밀로이드 안전 사이트;의 구조를 처음으로 공개했다.

이 연구의 결과는 국제 과학 저널 ACS 화학 신경 과학 (2023 년 7 월 23 일자)에 발표되었습니다.

잡지 이름 : ACS 화학 신경 과학
용지 제목 : GM1- 함유 막에서 아밀로이드 -안전 사이트; 조립의 이중층 구조는 세동을 촉매 적으로 촉진합니다
저자 : Maho Yagi-Utsumi, Satoru G. Itoh, Hisashi Okumura, Katsuhiko Yanagisawa, Koichi Kato*, Katsuyuki Nishimura*(*책임있는 저자)
doi : 10.1021/acschemneuro.3c00192
게시 된 URL : https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acschemneuro.3c00192

발표 지점

우리는 알츠하이머 병의 원인 물질 인 아밀로이드 안전 사이트; 단백질 (A안전 사이트;)의 신경 막에서 발견되는 글리 콜리 지질 인 GM1 ganglioside에 대한 결합을 조사했으며, A안전 사이트;는 날짜가 알려지지 않은 독특한 형태로 수집된다는 것을 발견했다. 또한, 우리는이 어셈블리가 A안전 사이트; 분자를 둘러싸고 섬유증을 가속화하는 "촉매 분야"역할을한다는 것을 발견했다. 이 발견은 신경 독성 A안전 사이트; 섬유의 형성을 가속화하는 약물 발견 표적화 사이트에 대한 단서를 제공함으로써 알츠하이머 병에 대한 새로운 전략을 제공합니다.

연구 배경

알츠하이머 병은 뇌에 축적되는 아밀로이드 섬유라는 비정상적인 중합체의 형성에 의해 야기되는 것으로 알려져있다. A안전 사이트;가 섬유를 형성하는 분자 메커니즘을 이해하는 것은 의학 및 약국 분야에서 매우 중요한 문제입니다. A안전 사이트;는 뇌 조직의 뉴런 막에서 발견되는 당질 지질 인 GM1 ganglioside에 결합하는 것으로보고되었으며, 아밀로이드 섬유의 형성을 촉진한다. GM1 gangliosides (항 -GM1-A안전 사이트; 항체)를 함유하는 막에 결합 된 A안전 사이트;를 특이 적으로 인식하는 항체 (항 -GM1-A안전 사이트; 항체)는이 환경에서 A안전 사이트; 분자가 일부 특수 구조를 형성하는 것으로 여겨진다. 그러나 섬유증을 촉진하는 물질과 메커니즘은 지금까지 명확하지 않았습니다.

연구 결과

(도) (a) 뉴런 세포막에서, A안전 사이트; 분자는 "TSU"형태로 구부러지고 막에서 라인을 돌리면서 두 층을 교대하여 막에서 멀리 떨어진 안전 사이트;1 층을 형성하고 막에 가까운 안전 사이트;2 층). 이 A안전 사이트; 어셈블리는 A안전 사이트; 분자를 둘러싼 작용하고 섬유증을 가속화하는 "촉매 분야"역할을한다. (b) 이전에보고 된 A안전 사이트;의 아밀로이드 섬유에서, A안전 사이트; 분자는 동일한 방향으로 정렬된다.

연구 그룹은 고형 상태 핵 자기 공명 분광법 및 분자 역학 시뮬레이션을 사용하여 GM1 신경절 시드를 함유하는 막에 결합 된 A안전 사이트; 분자의 3 차원 구조를 결정 하였다. 결과적으로, A안전 사이트; 분자는 "TSU"형태로 구부러지고 막에 줄을 서서 교대로 회전하여 두 층 (막에서 멀리 떨어진 안전 사이트;1 층 및 막에 가까운 안전 사이트;2 층)을 초래한다는 것이 밝혀졌다 (그림) (도). 이전에보고 된 A안전 사이트;의 아밀로이드 섬유에서, A안전 사이트; 분자는 동일한 방향으로 정렬되고, GM1 gangliosides를 함유하는 막에서 A안전 사이트;는 완전히 다른 어셈블리를 형성한다는 것이 밝혀졌다. 우리는 또한이 독특한 A안전 사이트; 어셈블리가 아밀로이드 섬유로 변형되지는 않지만, 다른 A안전 사이트; 분자가 아밀로이드 섬유를 형성하는 데 도움이되는 촉매로 작용한다는 것을 발견했다. 이 기능은 막 표면에서 고도로 노출 된 안전 사이트;1 층과 밀접한 관련이있는 것으로 추정된다. 또한 항 -GM1-A안전 사이트; 항체 가이 부분을 구체적으로 인식한다는 것이 밝혀졌다.

결과와 미래 개발의 중요성

이 연구는 A안전 사이트;의 3 차원 구조를 명확히 할 수 있었으며, 이는 뉴런에 함유 된 GM1 갱글리오 사이드를 함유하는 막에서 아밀로이드 섬유 형성을 촉진하는 촉매이다. 최근에, A안전 사이트; 폴리머를 표적으로하는 다양한 치료 항체가 개발되었으며, 이들 항체는 아밀로이드 섬유 및 전구체에 결합한다. 이 연구에서 밝혀진 A안전 사이트; 어셈블리는 그것들과 완전히 다르며, 항 -GM1-A안전 사이트; 항체는 이들 독특한 구조를 인식하고 결합한다. 이 연구는 뇌 조직에서 아밀로이드 섬유를 돌리는 플랫폼의 구조적 실체를 처음으로 찾아서, 그 존재를 감지하면 알츠하이머 병의 발병 위험을 예측하고 그 기능을 억제함으로써 질병의 진행을 억제 할 수있는 길을 열어 줄 것으로 예상됩니다. 이 연구에서 밝혀진 A안전 사이트; 분자의 3 차원 구조는 알츠하이머 병에 대한 새로운 전략을 제공합니다.

용어집

1. 아밀로이드 섬유
단백질을 섬유 형태로 응집시킴으로써 형성된 물질. A안전 사이트;의 응집에 의해 형성된 아밀로이드 섬유는 알츠하이머 병의 발달에 관여한다고한다.

2. 고체 핵 자기 공명 분광법
자기장에 배치 된 핵이 고유 주파수의 전자기파와 공명하는 현상. 이 현상을 사용하여 제한된 움직임을 갖는 분자의 구조를 조사하는 실험 기술을 고체 핵 자기 공명 분광법이라고합니다.

3. 분자 역학 시뮬레이션
원자와 분자의 배열에서 힘을 계산하고 수치 적으로 뉴턴의 운동 방정식을 해결함으로써 컴퓨터에서 원자와 분자의 운동을 사실상 재현하는 계산 방법.

연구 지원

이 연구는 과학 연구 보조금 (JP19K07041, Yagi Maho, JP21K06040, ITO AKIRA, JP21K06118 OKUMURA HISASHI, JP16K05858, JP19K05552, NISHIMUTUIUKII) 전략적 창의적 연구 촉진 프로젝트 Sakigake (JPMJPR22AC, Yagi Maho), Nagoya City University Research Grants (2212008, 2222004, Yagi Maho) 및 생명 창조 탐사 센터 (22EXC338, 23EXC305, Yanagisawa Katsuhiko) 공동 연구. 또한,이 연구에 대한 계산은 오크 자카 자연 과학 연구소 (20-IMS-C155, 21-IMS-C172, 22-IMS-C186)에서 오카자키 공동 연구 시설 계산 과학 연구 센터에서 수행되었다. 고형 상태 NMR 측정은 교육, 문화, 스포츠, 과학 및 기술의 나노 기술 플랫폼 프로그램, "분자 및 재료 합성 플랫폼"(JPMXP09S17ms1095, JPMXP09S18MS1055, JPMXP09S18ms1187, JPMXP09S19MS1049).

발표자

Yagi Maho (자연 과학 연구소, 생명 창조 센터 탐사 센터/나고야시 대학교 제약 과학 대학원 분자 과학 연구소)
Ito Akira (자연 과학 연구소, 생명 창조 센터 탐사/분자 과학 연구소)
Okumura Hisashi (자연 과학 연구소, 생명 창조 센터 탐사/분자 과학 연구소)
Yanagisawa Katsuhiko (Tsukuba 대학교, 수명 의료 연구 센터)
Kato Koichi (자연 과학 연구소, 생명 창조 센터 탐사 센터/나고야시 대학교 제약 과학 대학원 분자 과학 연구소)
Nishimura Katsuyuki (자연 과학 연구소, 분자 과학 연구소)